随着妻子的离开，南航想要挽回的李阳便和朋友宗源一路追赶妻子所乘的公交车，到了一处盘山公路。

当自由人再杀唐人街头号首领大窿时，新疆再次巧遇珍，警方发觉珍似乎认识自由人，便将珍带回警署问话十三姨和鬼脚七被人救起送至宝芝林，司战牙擦苏得见二人大喜过望，为这华工颇受镇长欺侮的小镇生活增添了生机。

黄飞鸿（李连杰饰），严寒延十三姨（关之琳饰）和鬼脚七（熊欣欣饰）三人远赴美国旧金山，严寒延只因一年前牙擦苏（陈国邦饰）在美国开设宝芝林至今终于扎下了脚跟。黄飞鸿于路搭救了落难的美国快枪手比利（JeffWolfe饰），抗航不想他们的旅队被林中埋伏的印第安人冲散，抗航黄飞鸿为救十三姨落入湍急河流，头部受撞击后下落不明。与此同时，南航镇长与匪帮勾结为自己牟取暴利，事发后撇开匪帮导致后者大举报复，被镇长栽赃的黄飞鸿挺身而出，大战西部群匪……。

比利因出众的枪法受雇为助理治安官，新疆对华人颇有好感的比利凭一己之力予以华工帮助。失去记忆的黄飞鸿被印第安人部落收留，司战因十三姨坚持不懈的寻找二人终于团聚

袁浩逃出遭贺伯清拉拢，严寒延因亲弟六扇门捕头袁瀚正在查他，断然拒绝。

本剧讲述了锦衣卫袁浩任务中被结义兄弟杨笋陷害所擒，抗航结义兄弟齐小豪营救遇伏断臂，沦为弃子。重案组警察林薇（白百何饰）的女儿突然失踪，南航唯一嫌疑人杨念（黄立行饰）却在案发当夜横遭车祸并失去记忆。

在追踪线索和回忆的逃亡路上，新疆杨念不断遭人暗杀，新疆一心找回女儿的林薇也不惜代价对他步步紧追，重案组组长陆然（明道饰）在关键时刻对林薇施以援手如今，司战阴属神宝散落人间即将再次显世，国土上下危机四伏。

两块神宝合一，严寒延可以实现一个愿望，上次神宝合一，换来了西域古都车迟国三百年的国运。神宝有二，抗航阳旺天运，阴噬人心，神宝合一，天下归一。